基础生物学课程告诉我们，蛋白质由20种氨基酸构成，这些氨基酸的排列方式类似于单词。然而，研究人员一直受到这20种基本成分的限制，努力寻找将其他成分结合的方法，这种方法被称为非标准氨基酸转化为蛋白质。
斯克里普斯的研究团队开发了一种新方法，可以简单地将非标准氨基酸引入蛋白质。他们的研究成果于2024年9月11日发表在《自然生物技术》上，提出用4个RNA核苷酸编码每种新氨基酸，而不是传统的3个。
为了合成特定的蛋白质，细胞首先需要将RNA链转化为氨基酸序列。每三个核苷酸的RNA称为密码子，对应一个氨基酸。然而，许多氨基酸有多个可能的密码子，例如，RNA序列UAU和UAC都对应于酪氨酸。转移RNA（tRNA）负责将每个氨基酸与其对应的密码子连接。
最近，研究人员设计了一种技术，旨在蛋白质中添加全新的氨基酸，通过重新分配密码子。例如，UAU密码子可以通过修饰UAU的tRNA连接到不同的氨基酸上，使细胞将UAU视为其他构建块。
与此同时，细胞基因组中的每个UAU都必须转化为UAC，以防止新氨基酸与不相关的蛋白质结合。
巴德兰表示：“通过全基因组重新编码创建自由密码子可能是一种强大的策略，但这也可能是一项挑战，因为需要大量资源来构建新的基因组。对于生物体来说，预测这些密码子的变化如何影响基因组的稳定性和宿主蛋白质的产生是困难的。”
巴德兰和他的团队的目标是开发一种高效的即插即用技术，只需将选定的非标准氨基酸引入目标蛋白质的特定位置，而不影响细胞的正常生物学特性，也不需要改变整个基因组。这意味着使用尚未分配给氨基酸的tRNA。他们的解决方案是一个包含四个核苷酸的密码子。
研究小组意识到，在某些情况下，四核苷酸密码子是自发产生的，例如细菌迅速进化成耐药性。因此，在他们的最新研究中，研究人员调查了细胞为何使用四个核苷酸而不是三个核苷酸的密码子。他们发现，与四碱基密码子相邻的序列身份至关重要——常用的密码子提高了细胞检测四核苷酸密码子和整合非标准氨基酸的能力。
巴德兰的研究小组随后研究了是否可以改变单个基因的序列，以创造一个新的四核苷酸密码子，使其适合细胞使用。这个方法取得了成功。
当研究人员用三字母的常用密码子包围目标位置，同时保持足够数量的四核苷酸tRNA时，细胞能够吸收任何与相关四字母tRNA连接的新氨基酸。
研究人员用12个可选的四核苷酸密码子重复了这个实验，并利用这种方法创造了100多个独特的环肽，称为大环，每个环含有多达3个非标准氨基酸。
巴德兰指出：“这些环状肽让人联想到自然界中可能存在的生物活性小分子。通过利用蛋白质合成的可编程性和这种方法所提供的构建块多样性，我们可以创造出新的自然小分子，这些小分子将在药物发现中具有重要应用。”
他补充说，与早期的非标准氨基酸整合技术不同，这种新方法使用起来更为简单，因为只需改变一个基因，而不是整个基因组。此外，由于四核苷酸密码子比三核苷酸密码子更常见，因此在单个蛋白质中可能使用更多的非标准氨基酸。
巴德兰总结道：“我们的研究结果表明，人们现在可以轻松有效地将非标准氨基酸整合到各种蛋白质的不同位点。我们对正在进行的工作的这些可能性感到兴奋，并希望为更广泛的社区提供这种能力。”
他指出，这一过程可以用于重新设计现有的蛋白质，或构建全新的蛋白质，应用于医学、制造业和化学传感等多个领域。
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